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ADA发布新数据,二甲双胍再添护“心”新证据!
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/25 14:45:00    加入收藏
内容概要:

 

 
编者按:近年来,在诸多新型降糖药物心血管结局研究(CVOT)的推动下,2型糖尿病(T2DM)治疗策略由降糖为中心向强调改善心血管结局转化。新形势下的二甲双胍能否继续发挥在T2DM治疗中的中流砥柱作用?今年的ADA年会持续聚焦二甲双胍的“心”获益,从长期糖尿病高危人群随访研究到心血管保护机制的探索研究,回应了二甲双胍的护“心”能力。本文将梳理重要研究精要,供读者参考!
 
DPPOS研究重磅揭晓二甲双胍心血管获益结局的最新数据
 
1996~2001年开展的多中心临床试验——糖尿病预防项目(DPP)表明,强化生活方式干预或二甲双胍治疗可预防或延缓糖尿病高危人群发生T2DM。DPPOS是对DPP人群的长期随访研究,旨在评估DPP研究中干预措施对T2DM进一步发展及其并发症(包括视网膜病变、肾脏病变和心血管疾病)的长期影响。
 
Ronald B. Goldberg教授[1]云分享DPPOS研究中的心血管疾病结局的最新数据。其主要终点为主要心血管不良事件(MACE,包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡),次要结局为扩展的MACE(包括MACE、慢性心衰、不稳定心绞痛、冠状动脉/外周血运重建、冠状动脉造影、静息心肌缺血)。
 
对2000余例受试者长达22年的随访数据显示,安慰剂组、生活方式干预组和二甲双胍组在累积MACE以及累积扩展MACE的发生率方面均无显著变化(图1)。进一步亚组分析显示,对于基线年龄<45岁的受试者,二甲双胍较安慰剂有减少心血管事件的趋势(HR=0.37,95%CI:0.13~1.02,P=0.055)。
图1. 随时间推移,生活方式干预组、二甲双胍组与安慰剂组的MACE及扩展MACE发生趋势
 
校正年龄、性别、种族和治疗方式后,与糖尿病组相比,糖尿病前期组的MACE风险降低39%(HR=0.61,95%CI:0.48~0.78,P<0.0001),扩展MACE风险降低40%(HR=0.60,95%CI:0.50~0.72,P<0.0001)。
 
DPP/DPPOS研究是持续时间最长、规模最大且对受试者进行了积极长期随访的糖尿病预防研究。目前的结果表明,预防T2DM是可能的,且具有重要的临床获益。
 
不仅MACE,大型回顾性队列研究还瞄准二甲双胍能否降低房颤风险
 
心房颤动(AF)是最常见的心律失常,与血栓栓塞事件、心衰和频繁住院的风险增加相关。Meta分析表明,T2DM可增加房颤风险达35%~60%。二甲双胍是T2DM的一线用药,具有抗炎、促进代谢和保护心脏的作用,其能否降低房颤风险呢? 
 
Zehra Tekin等人[2]开展的一项回顾性队列研究纳入2007~2017年新诊断成人T2DM患者。患者无心律失常史、无二甲双胍禁忌证(包括eGFR<30 ml/min/1.73 m2等),采取口服降糖药单药治疗。最终,5664例新诊断T2DM患者被纳入研究,其中81%应用二甲双胍单药治疗,13%应用磺脲类药物,4%应用噻唑烷二酮类药物,2%应用其他口服降糖药。
 
结果显示,二甲双胍组10年累积房颤发生率低于其他降糖药(5.2% vs. 8.1%)。竞争风险分析显示,二甲双胍组房颤风险降低8%,但差异无统计学意义(HR=0.92,95%CI:0.69~1.21,P=0.55)。年龄、慢性心衰分别使房颤风险增加29%(HR=1.29,95%CI:1.21~1.37,P<0.001)和173%(HR=2.73,95%CI:1.62~4.61,P<0.001)。
 
二甲双胍心血管获益机制再探:2项RCT研究不同角度阐释心脏保护机制
 
现有研究已充分证实二甲双胍治疗T2DM患者具有显著心血管获益,但其机制尚不清晰。有学者提出,二甲双胍心血管保护机制之一可能是其减少甲基乙二醛(MG)等反应性二羰基的过量生成;也有学者提出,二甲双胍可能像GLP-1受体激动剂一样调节肠促胰素水平,改善葡萄糖代谢,进而发挥心脏保护作用。2020 ADA年会上新鲜出炉的两项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究探索了二甲双胍心血管保护机制。
 
EVA HO?KOV?等人[3]的研究纳入44例合并心衰的T2DM患者,随机分配至二甲双胍(2 g/d)或安慰剂组,持续3个月,然后交叉互换干预措施,再持续3个月。每个干预期开始和结束时,检测血浆中MG、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽二硫化物(GSSG)和乙二醛酶1(GLO-1)水平,同时进行超声心动图和肺活量检测等。
 
结果显示,相比安慰剂,二甲双胍组HbA1c下降3.39±5.33 mmol/mol(P=0.00007),空腹血糖(FPG)下降0.381±1.1 mol/L(P=0.00145),最大耐受负荷的耗氧量 (VOmax)轻度下降0.142±1.18 ml/kg/min(P=0.64),左室射血分数轻度升高0.789%±6.32%(P=0.53),MG水平轻度升高0.0306±0.13 nmol/ml(P=0.19),GLO-1活性亦轻度升高0.0073±0.017 mmol/min/mg(P=0.22)(图2)。
 
图2. 二甲双胍对HbA1c、FPG、VOmax、左室射血分数及MG水平的影响
 
JAN KOPECKY. JR等人[4]的研究纳入44例合并心衰的T2DM患者并随机分配至二甲双胍(2g/d)和安慰剂组,干预3个月。在每个干预期开始与结束时,检测血浆中的GLP-1、C肽、YY肽、胰岛素、胰淀素和葡萄糖浓度以及心功能试验、心肺运动试验等。
 
结果显示,二甲双胍显著降低HbA1c及葡萄糖、C肽、胰岛素、胰淀素水平,同时显著升高GLP-1和多肽YY水平(表1),超声心动图、呼吸功能测定结果无显著变化。
 
表1.二甲双胍显著改善葡萄糖、C肽、胰岛素、胰淀素、GLP-1、多肽YY水平
结语
 
时间是检验一切的试金石!自UKPDS研究首次证明二甲双胍在改善心血管结局方面具有积极作用,多项研究均明确证实了二甲双胍的心血管保护作用。本届ADA科学年会发布的数项研究再添二甲双胍的护“心”新证据,也为护“心”机制提供了新结果、新方向。
 
参考文献:
 
1. Ronald B. Goldberg et al. Metformin and Lifestyle Effects on Cardiovascular Events. Oral presentation at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.
 
2. Zehra Tekin, et al. Association between First-Line Monotherapy with Metformin and the Risk of Atrial Fibrillation in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[1093-P]. Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.
 
3. EVA HO?KOV?, et al.Possible Mechanisms of Cardioprotective Effects of Metformin in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure[434-P].Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.
 
4. JAN KOPECKY. JR, et al. Effect Of Metformin on Incretin secretion In patients With Diabetes and Chronic Heart Failure . 2140-PUB, Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.


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