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[CDS2007]肥胖病当今认识:脂肪细胞应激、脂肪组织炎症和非脂肪组织的脂肪分存与脂毒性
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 作者:  项坤三 来源:本站原创 2007/11/15 11:56:00    加入收藏
内容概要:

体内的能量主要以脂肪(甘油三酯)的形式存储在脂肪组织内。脂肪组织主要组成成份为脂肪细胞,但是尚含非脂肪细胞的基质血管细胞成份(stromavascular cell component),后者包括纤维母细胞、内皮细胞、神经细胞、白细胞、巨噬细胞及前脂肪细胞等,这些细胞是脂肪细胞分化更新,营养维持和免疫反应的来源。

肥胖病不是单纯体内甘油三酯积聚过多的疾病,而是甘油三酯存储量超过脂肪组织的存储容量引起的脂肪组织病。肥胖病的重要病理生理特点是脂肪细胞应激、脂肪组织炎症和非脂肪组织脂肪分存和脂毒性。

在肥胖病发生过程中,首先表现为脂肪细胞体积增大,脂肪细胞受到压力、缺氧[1],并发生内质网应激[2]。脂肪细胞内的脂肪滴是由甘油三酯外面包被一层磷酯和蛋白质(如脂周素[perilipin][3]、脂肪特异蛋白27[fat specific protein 27][4])组成的膜。甘油三酯(及可能脂滴膜)在脂肪细胞的内质网内合成[2,3]。肥胖病发展过程中内质网的工作强度大为增强,因此脂肪细胞发生了内质网应激。内质网应激出现后会引起未折叠蛋白反应(UPR)。通过内质网上三个应激感知蛋白, 即IRE-1,PERK和ATF-6而起始UPR反应, 以消解内质网应激。其中IRE-1α及PERK可激活IKK-NFk B途径以及通过IRE-1α-JNK1-AP-1激活而致促炎症性细胞因子如TNFα、IL-6以及单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)等在脂肪组织内表达及产生增高;UPR亦可促致氧化应激,尚可能因UPR消解应激失败而导致细胞凋亡[2]。通过这些途径脂肪组织发生慢性低度炎症。脂肪细胞产生的细胞因子吸引巨噬细胞浸润[5],脂肪组织内巨噬细胞浸润增加又促进了脂肪组织炎症反应[6,7]。内质网应激亦可通过IRE-1α-JNK1致IRS-1 307(啮齿类)/312 (人类)位丝氨酸磷酸化及对核内PPARG磷酸化而引起胰岛素抵抗[2]。

近年注意到脂肪细胞大小与应激炎症、胰岛素抵抗及脂肪分存的关系。甘油三酯积聚致脂肪细胞增大过程中,内质网应激越强、脂肪组织促炎症细胞因子表达越强[8]和胰岛素抵抗越明显[9]。另一方面,脂肪细胞越大,在甘油三酯合成增加的同时,其分解代谢亦越旺盛。甘油三酯分解释放的游离脂肪酸是引起脂肪分存和脂毒性的重要原因。脂肪细胞大小是脂肪细胞应激,脂肪组织炎症和非脂肪组织分存与否的一种标志。腹部皮下脂肪细胞大小是独立于急性胰岛素分泌反应以及胰岛素敏感性的与2型糖尿病发病的相关风险因素[10]。

1994年学者们发现瘦素以来开创了对脂肪细胞/脂肪组织的细胞因子在细胞内、其周边及远隔部位的生物学效应的研究,由此初步认识了体脂稳定和能量平衡的分子调节网络。1994年学者们尚提出了脂毒性这一个代谢病理概念,经过十多年的研究已经在肥胖病的病理生理机制中确认脂肪分存伴随的脂毒性是肥胖病将引起严重健康危害的重要临床标志。临床干预脂毒性是在源头上预防糖尿病、非酒精性脂肪肝病、血脂异常等常见代谢病及其后果——动脉粥样硬化性血管病的重要措施。



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