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2018CDS重磅:中外大咖齐聚,精彩解析CARMELINA®研究全面结果
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2018/12/1 16:57:00    加入收藏
内容概要:在2018年11月29日中华医学会糖尿病学分会(CDS)第二十二次全国学术会议上,中日医院杨文英教授和澳大利亚莫纳什大学Merlin Thomas教授共同发布了CCARMELINA®研究全面结果。

编者按:在2018年11月29日中华医学会糖尿病学分会(CDS)第二十二次全国学术会议上,中日医院杨文英教授和澳大利亚莫纳什大学Merlin Thomas教授共同发布了CCARMELINA®研究全面结果。北京大学人民医院纪立农教授和中国人民解放军总医院母义明教授担任DPP-4抑制剂心血管结局试验(CVOT)——CARMELINA®研究学术论坛主席。研究结果证实,CARMELINA®研究达到预设主要终点,证实利格列汀具有与安慰剂相似的心血管安全性,包括合并肾功能不全的患者。与沙格列汀CVOT所显示的增加因心衰住院风险不同,该研究证实利格列汀不增加患者因心衰住院的风险,甚至是心衰高风险的患者,包括存在肾损伤的患者。其肾脏研究结果提示与安慰剂相比,利格列汀不增加肾脏硬终点发生风险,且额外显著延缓白蛋白尿进展。这一研究结果为利格列汀在T2DM患者临床应用的长期安全性进一步增添了新的高级别循证医学证据。

 
研究概况
本次论坛上,中日医院的杨文英教授向与会者详细阐述了CARMELINA®研究的背景、设计特点及基线特征。
 
CARMELINA®研究背景
 
DPP-4抑制剂在有效降糖的同时,不影响体重,低血糖罕见,耐受性佳,且已积累了丰富的临床应用经验,是目前2型糖尿病(T2DM)患者常用的降糖药物。既往DPP-4抑制剂CVOTs(SAVOR-TIMI 53、EXAMINE、TECOS)研究均提示,DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性。然而,在SAVOR-TIMI 53研究中发现沙格列汀相较安慰剂增加因心衰住院风险,因此DPP-4抑制剂对心力衰竭(心衰)方面的影响仍不明确,亟需更多研究数据。此外,与既往发生CV事件相比,肾脏疾病是死亡的更高风险因素。T2DM患者往往合并有心血管疾病和肾脏疾病,T2DM患者患有CV疾病的风险是一般人群的两倍,全球估计有约50%的T2DM患者受到肾脏疾病的影响。但是DPP-4抑制剂对合并肾功能损伤T2DM患者CV安全性的影响尚未得到充分研究。 
 
CARMELINA®研究的设计特点
 
CARMELINA®是一项随机、双盲、安慰剂对照的设计独特的CVOT试验,旨在评估利格列汀与安慰剂相比,在合并心血管和/或肾脏疾病T2DM患者中的长期心血管安全性;同时将探讨利格列汀肾脏安全性特征、确认利格列汀对心衰的影响,并将在既往未被充分研究的临床常见患者人群中进一步拓展研究证据。
 
CARMELINA®是一项国际多中心试验,从27个国家的605家研究中心随机选择患者。研究共入选6979例T2DM患者,在标准治疗的基础上,随机接受利格列汀5 mg/日或安慰剂的口服治疗。
 
主要终点包括CV死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非致死性卒中;关键次要终点包括持续(是指至少间隔28天进行的两次或多次连续评估)肾小球滤过率估算值(eGFR)下降 ≥40%、进展为持续性终末期肾脏疾病(ESKD)和因肾脏疾病导致的死亡 。所有主要和次要终点事件均由独立委员会中央裁定确认。其他预先设定的研究终点包括因心衰住院、全因死亡、因肾脏疾病或ESKD导致的死亡、微血管复合终点(包括白蛋白尿、肾脏硬终点和主要眼科事件)、白蛋白尿分级的进展、糖化血红蛋白(HbA1c)自基线的改变。研究中位研究时间是2.2年,中位治疗暴露时间是1.9年。
 
CARMELINA®研究的基线特征
 
基线时人口统计学和临床特征参见表1。值得关注,利格列汀治疗组患者平均病程约15年, 其中有27.4%的患者病程≥20年,基线背景治疗分别有54.6%和56.3%的患者已使用二甲双胍和胰岛素。CARMELINA®研究人群为确诊心血管疾病、肾脏损伤或两者皆有的患者(图1),其中有3990例(57%)患者已确诊CVD,5147例(74%)患者为常见肾脏损伤人群,2267例(33%)为同时确诊CVD和常见肾脏损伤人群。基线时肾功能参见表2。需要强调,CARMELINA®研究人群包括高比例的肾脏损伤患者(图2)。基线时CV疾病和伴随用药参见表3。
 
 
 

 

 
 
CARMELINA®研究的心血管安全性结果 
 
杨文英教授指出该研究结果显示,在标准治疗基础上,与安慰剂相比,利格列汀不增加具有心血管及慢性肾脏疾病高风险的成人T2DM患者的复合CV风险(3P-MACE)(P=0.0002)(图3,4)。敏感性分析证实了其主要终点数据的稳健性(图5),且无论患者年龄、地区、HbA1c、既往有无心衰、eGFR、UACR,利格列汀的CV安全性特征均一致(图6)。
 
同时,无论患者基线时是否有心衰病史,利格列汀均不增加患者CV死亡风险(图7,8)。利格列汀不增加全因死亡风险,其与安慰剂组的全因死亡或非CV死亡风险无显著差异。
 
心衰方面,利格列汀不增加因心衰住院风险(图9),不增加因心衰住院或其它心衰相关结局的风险,且即使在既往存在心衰的高风险患者中,仍不增加其因心衰住院的风险(图10)。研究数据显示,在北美人群、亚洲人群和未使用胰岛素的患者,心衰发生结果与整体一致,虽然数值上有下降,仍需要进一步研究证实。同时,该研究也显示,无论基线时是否使用胰岛素,以及不同eGFR水平,利格列汀均不增加因心衰住院的风险。CARMELINA®研究的心血管和心衰结局汇总参见图11。
 

 
 
 

 
 

 

 
CARMELINA®研究代谢效应、肾脏及其他安全性结果
来自澳大利亚墨尔本莫纳什大学的Merlin Thomas教授是一位国际公认的肾脏病学和内分泌学方面的临床科学家,同时也是一位杰出的分子科学家。
 
在本届论坛上,他对CARMELINA®研究的代谢效应、肾脏及其他安全性结果进行了详细介绍。
 
代谢效应
 
CARMELINA®研究基线时有较多的患者使用了二甲双胍(54.8%)、磺脲类药物(34.9%)和/或胰岛素(57.9%)的降糖治疗。且与其他DPP-4抑制剂CVOTs相比,CARMELINA®研究在基线时更多患者已使用胰岛素(58%)。研究结果显示,利格列汀组在基线后添加≥1种新降糖药物的患者例数显著低于安慰剂组(P均<0.0001)(图12);利格列汀组启动胰岛素给药或增加胰岛素剂量的患者数也显著少于安慰剂组(P均<0.0001)(图13)。
 
 

 
 
肾脏终点
 
CARMELINA®研究证实利格列汀肾脏安全性与安慰剂相似,不增加肾脏硬终点发生风险(图14,15),且无论eGFR和尿白蛋白与肌酐比值(UACR)水平,利格列汀在各亚组中的肾脏安全性均与安慰剂相似(图16)。与安慰剂组相比, 研究期间利格列汀组的eGFR(MDRD)随时间较基线的变化无差异(图17),这与既往TECOS研究中的结果相一致。值得关注的是,研究结果显示与安慰剂组对比,利格列汀治疗组显著延缓蛋白尿的进展(HR=0.86,95%CI:0.78~0.95)(P=0.0034)(图18)。
 
 

 

 

 
 
安全性
 
该研究证实,利格列汀总体安全性良好(图19)。利格列汀不增加整体低血糖风险(且无论患者eGFR ≥45 ml/min·1.73㎡还是eGFR <45 ml/min·1.73㎡),不增加眼科事件、胰腺癌的发生风险。急性胰腺炎罕见,发生率与其他DPP-4抑制剂相似。虽然利格列汀组有7例大疱性类天疱疮,但发生大疱性类天疱疮属罕见情况(100 000人中约5人),其通常于1~5年后消失,类固醇治疗通常使水疱消失或减少至可接受的水平。所有DPP-4抑制剂给药均会轻度增加此类AE。
 
 
CARMELINA®研究数据的临床意义
 
Merlin Thomas教授指出,在DPP-4抑制剂类药物中,利格列汀提供了目前最全面的临床证据(图20)。CARMELINA®研究证实利格列汀的长期CV安全性,并在业内对同类药物心衰影响存疑的情况下稳健证实了利格列汀在心衰方面的安全, 甚至是在既往存在心衰等各种高风险人群中仍然不增加因心衰住院风险。与近期其他CVOTs试验相比,CARMELINA®研究中纳入的肾损伤患者比例更高,且在该人群有力证实了利格列汀可靠的肾脏安全性(与安慰剂相似),且额外显著延缓了白蛋白尿的进展。此外,研究进一步增添了利格列汀的总体安全性证据,利格列汀不增加低血糖风险,包括低血糖风险较高的患者 (存在胰岛素背景治疗和肾功能降低患者)。胰腺炎和大疱性类天疱疮罕见,发生率与其他DPP-4抑制剂一致。
 
 
主席结语
论坛主席母义明教授在发布会的总结陈词中表示,非常感谢两位讲者对CARMELINA®研究的全面精彩介绍,这是一项我们期盼已久的DPP-4抑制剂的大型CVOT研究。CARMELINA®研究从另外一个全新的角度评估了利格列汀的心血管安全性,非常有力地证实了利格列汀在心血管方面的安全性。此外,研究还证实了利格列汀在不增加肾脏硬终点事件发生风险的同时,在肾脏方面的额外获益——其可显著延缓白蛋白尿的发展。另外,母义明教授强调,该项研究与SAVOR-TIMI 53研究和TECOS研究不一样,它纳入了更多具有心血管和/或肾脏高风险的T2DM患者,在这类患者中利格列汀治疗的CV和肾脏结局仍显示良好,这更体现了应用利格列汀治疗的高度安全性。当然,每个研究只能重点回答一个问题,不能回答所有疑问,未来可能还需要更多进一步研究来供临床实践参考。
 

 



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